Nature 第三部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

眼疾领域这两项实质性年度回顾为我们显现出了在过去的 2018 年中都所取得的这两项实质性，在这些文中都中都，该领域的主要专家描述了他们挑选的上半年 3-5 项这两项实质性，概述了它们的临床阻碍，以及对举例来说和未来研究工作的阻碍。

该年度回顾的网站刊载于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍表征 IF：15.661）上，小编将背著您重新认识眼疾领域前沿实质性的精彩内容。

1-皮肤病的预防和疗程

2018 年，皮肤病发作的疗程取得了重大实质性，出现了一种原先由医护人员分庭抑制礼的减小人体内嘌呤的管理作法，并有证词证明别嘌呤醇似乎比非布司他很强更是好的心腹腔兼容性。

这两项实质性：

以医护人员为分庭抑制礼的护理可以改善皮肤病病变的治果，而且很强成本效益 1

非布司他在皮肤病和心腹腔病症病变中都应认真可用 2

IL-1β诱发剂康纳单抑制可以预防皮肤病发作而不改变人体内嘌呤水平 3

皮肤病的管理表示同意

编号

推荐对此

1

医疗保健部门需给予医疗保健相关信息，做好病变普及教育文书工作

医疗保健部门可用眼疾学会人体内嘌呤表示同意来进行达标疗程，进而给予有效地的皮肤病管理

消除病变对病症的说法，并向他们给予有关皮肤病的性质、原因、关联、后果和疗程表示同意的信息

2

评估皮肤病的比较严重程度和中都风

皮肤病的比较严重程度可以通过皮肤病石的存在或影像学上的侵蚀来评估

对心血管、麦芽糖尿病、慢性肾脏病症、心腹腔病症、肥胖等共病应来进行筛查和适当疗程

3

设定人体内嘌呤浓度的目标

一般病变 6u2009mg/dl

皮肤病石皮肤病、侵蚀性皮肤病病变 5 mg/dl

4

开始不战嘌呤疗程

根据存在的中都风选择减小嘌呤疗程和起始疗程的剂量

可用别嘌呤醇作为队内疗程

非布司他疗程同时存在心腹腔病症的病变需要认真

确保病变对似乎在开始减小嘌呤疗程其间长时间发生的皮肤病发作有预防措施，有预防皮肤病发作的行动计划

5

监测人体内嘌呤和反应可作嘌呤疗程以取得成功

每月监测人体内嘌呤，直到取得成功

长时间的随访病变似乎有助于坚持疗程

确保不战嘌呤疗程必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜降解是 RA 潜在的靶向疗程途径

长期以来细胞膜降解长期是生态学的前沿，但在过去的十年中都，我们逐渐认识到细胞膜生可作能量密度学在调节抑制病毒膜功用各个方面的重要性。2018 年的系统研究工作已经强调细胞膜降解是类风湿病症的潜在疗程各种因素。

如何通过消化来调控呼吸道的呢？示例我们来看类风湿病症 (RA) 中都细胞膜降解调节基质和抑制病毒膜的呼吸道过程，如下三幅所示。己麦芽糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 脊椎成纤维细胞膜样滑膜细胞膜的侵入性。通过琥珀酸抑制原 GPR91 吸收的琥珀酸诱发叶肉细胞膜的腹腔生成，通过低氧诱发表征 1α(HIF1α) 调节腹腔叶肉生长表征 (VEGF) 生成。单核巨噬细胞膜中都灭活降解酰嘌呤 3β(GSK3β) 引发麦芽糖酵解和锌磷酸化增加，活性氧生成增加，线粒体膜电位增加，线粒体相关膜的呈现出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项实质性：

成纤维细胞膜样滑膜细胞膜超麦芽糖酵解，理解大量己麦芽糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其侵入表现型；阻断 HK2 是一种原先疗程策略 1

通过琥珀酸抑制原 GPR91 摄取的琥珀酸诱发叶肉细胞膜的腹腔生成表现型，通过低氧诱发表征 1α酪氨酸腹腔叶肉生长表征分泌，引发迁移、侵入和腹腔萌发增加 2

在类风湿性病症和冠状动脉病症中都，降解酰嘌呤 3β途径酪氨酸依赖于内质网到线粒体转运磷，巨噬细胞膜的降解活动增加 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病系统中都微生可作组的作用

系统性红斑白血病（SLE）是多器官自身抑制病毒病症的体现，它是由肠道防御途径的过度再生和对最也就是说的一个人组成部分的抑制病毒辨认造成。在 2018 年，大肠抑制病毒和候选流感病毒的失调扩张成为 SLE 发病系统中都基础性的这两项实质性。

这两项实质性：

在白血病易感小鼠和系统性红斑白血病 (SLE) 病变亚；也中都，流感病毒从十二指肠移出到血液，似乎动力干扰素相关突变的理解和自身抑制体的导致 1

对核麦芽糖体 Ro60 的原始芽孢共栖同源可作来进行抑制病毒重新启动，可使易感幼体导传染病理自身抑制病毒和病症相关的自身抑制病毒 2

与寒冷综合征病变相似，SLE 病变大肠菌；也多样性受限；相比较，这两组病变的口腔菌；也组成有很大差异 3

示例是似乎造成 SLE 发病的传染病生可作系统示意三幅：在健康人；也中都，大肠屏障完好，由多种可作种组成的大肠菌；也处于平衡状态稳定状态。发生明显的系统性红斑白血病 (SLE) 似乎与大肠菌；也多样性受限和大肠屏障受损有关，从而引发许多不尽相同的菌；也相关的抑制病毒失调。芽孢移出到引流淋巴结和血液可引发芳基烃抑制原 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 相关突变的理解增加以及自身抑制体的导致。以前大肠定植呈现出 B 细胞膜库，并且有助于微生可作；也可作种的平衡和对涉及自身抑制病毒发病机理的人类自身抑制原的芽孢直向同源可作的敏感性。暴露于芽孢直系同源可作可以引发自身抑制体（例如核麦芽糖核细胞内 Ro60）的导致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 诱发剂来优化疗程

Wnt 接收机传导途径是以前用于骨质疏松症的合成降解治疗的目标。2018 年的研究工作概述了更是多关于内源性控制 Wnt 相关接收机传导的信息，包括天然 Wnt 诱发系统和原先合成降解接收机渠道，可以用来克服举例来说疗程背著来的挑战。

这两项实质性：

内源性 Wnt 诱发剂在骨中都的上调，这似乎是抑制硬化细胞内治疗的合成降解作用的的平台期原因，也似乎是抑制 Dickkopf 相关细胞内 1 治疗的有限利尿的原因 1-2

Wnt1 接收机渠道似乎是一种原先冠心病抑制原相关细胞内 5 (LRP5) 分立的合成降解途径 3

以前认为鞘氨醇-1-吡咯是偶联表征，以前似乎是抑制吸收疗程的各种因素 4

针对当今 Wnt 接收机传导的治疗背著来的挑战有很多：针对冠心病抑制原相关细胞内 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的抑制硬化剂疗程的初始剂量虽然是合成降解的，但会引发天然 Wnt 诱发剂的上调，并在先前不尽相同剂量的疗程中都被放大。随着等待时间的推移，这种上调诱发了疗程的合成降解作用，引发「疗程的平台」。2018 年确定了涵盖 Wnt 接收机转导和鞘氨醇-1-吡咯接收机途径在内的合成（或半合成）接收机途径。这些途径是否受到天然 Wnt 诱发剂上调的限制尚不清楚。攻克 Wnt 诱发剂上调的其他作法是阻断多种诱发剂或转用无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-抑制 JAK 诱发剂的时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）诱发剂（jakinibs）通过大量细胞膜表征靶向下游接收机传导，可有效地疗程自身诱发病症和风湿性病症。以前已经研发出原先 JAK 诱发剂，可以抑制诱发幼体 JAK 细胞膜途径，拥有更是窄细胞膜表征谱，但这些诱发剂与现有药可作相比较如何？

这两项实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 抑制诱发剂，在银屑病病症的疗程中都总体，且没意想不到的兼容性问题 1

非甾体类抑制炎药不能接受的强直性脊柱炎病变采用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期临床试验证明抑制 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的有效地性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇